Ózonlyuk, alkoholizmus, környezetszennyezés, magas láz, szorongás. Látszatra semmi közös nincs ezekben a fogalmakban. Szervezetünk sejtjei mégis ugyanazzal az ôsi mechanizmussal védekeznek a fenti jelenségek által okozott károsodások ellen. Ugyanazoknak a fehérjéknek a fokozott termelôdése figyelhetô meg, ha bôrünket káros ultraibolya sugarak érik, ha alkohol, vagy más környezeti mérgek jutnak szervezetünkbe, ha lázasak leszünk, ha pszichikai stressz ér bennünket. A lista folytatható lenne. Mi a közös ezekben a hatásokban, mit ismer fel, "mitôl érzi rosszul magát" a bennünk élô sejt?

A sejteket a külvilágtól egy nagyon szelektív áteresztôképességgel rendelkezô hártya, a plazmamembrán határolja el. A sejtek e viszonylagos elzártsága belsô állapotuk (homeosztázisuk) hozzávetôleges állandóságát segíti elô. A sejt belsejének számtalan körülménye, állapotjelzôje áll folyamatos, szoros szabályozás alatt. Ilyenek a sejt belsejében szabadon lévô ionok (pl. Na+, K+, Ca2+) koncentrációja, a sejt oxidáltsági foka, a sejt energia-töltöttsége (a benne lévô adenozin-trifoszfát, ATP koncentrációja) és még sok más állapotjelzô, folyamat. Egészen a legutóbbi évekig nem ismertük fel azt, hogy a sejtben megtalálható fehérjéknek a muködésükhöz nélkülözhetetlen, natív állapota, helyes konformációja is ilyen, szoros szabályozás alatt áll. Sejtjeinknek érthetôen fontos, hogy a számukra létfontosságú folyamatokat meggyorsító fehérjék minél nagyobb számban hatékonyak, muködôképesek legyenek.

Ha sejtjeinket bármilyen külsô, káros behatás éri, a bennük található fehérjék egy részének eredeti szerkezete, konformációja megváltozik. A károsodott fehérjékben olyan szerkezeti elemek (hidrofób részletek, peptidkötések) kerülnek a felszínre, amelyek "normális" társaik belsejében, elfedve foglalnak helyet. Ezeket a "furcsa", normális körülmények között nem látható, szerkezeti elemeket egy kiterjedt fehérjecsalád tagjai, a stressz-, vagy más néven hô-sokk fehérjék ismerik fel. Ezek a fehérjék a legprimitívebb baktériumoktól kezdve az emberig szinte változatlanul öröklôdtek tovább az evolúció során. A hô-sokk fehérjék hozzákötôdnek a károsodást szenvedett fehérjékhez és vagy az eredeti, natív állapotukat állítják helyre, vagy pedig (hüvelykujjukat lefelé fordítva) a biztos pusztulásba, a proteolitikus lebontás felé irányítják ôket (1. ábra; 1. 2. folyamatok).

Nagyobb mértéku károsodást szenvedett sejtek esetén természetesen a hô-sokk fehérjék iránti igény is nagyobb. Sejtjeink a hô-sokk fehérjék fokozott szintézisét egy igen szellemes mechanizmussal érik el. Nyugalmi állapotban a sejt hô-sokk fehérjéinek egy része egy másik fehérjével, az ú.n. hô-sokk faktorral van összetapadva. A károsodott fehérjék kiszorítják, felszabadítják a hô-sokk faktort a hô-sokk fehérjékkel képzett komplexébôl. A hô-sokk faktor szabaddá válásával láthatóvá, elérhetôvé válik a faktornak az a pozitívan töltött aminosav oldalláncokból álló részlete, amely jelként szolgál a sejtmag fehérjetranszportáló rendszerei számára. A transzportrendszer segítségével a hô-sokk faktor bevándorol a sejtmagba és ott a DNS a hô-sokk fehérjék génjeinek átíródását segítô, ú.n. promoter régiójához kötôdik. Ezáltal a hô-sokk fehérjéknek megfelelô hírvivô RNS mennyisége felszaporodik, a hô-sokk fehérjék termelése megnô (2. ábra).

A hô-sokk fehérjék nagy része a sejt nyugalmi állapotában is igen nagy mennyiségben fordul elô. Ez a tény azt a feltételezést támasztotta alá, hogy ezen ôsi fehérjék a sérült fehérjék "gyógyításán", illetve kiszurésén túl más fontos feladatokat is ellátnak a sejten belül. Az utóbbi évek kutatásainak eredményei alapján eddig három ilyen feladatról tudunk (1. ábra; 3. 4. 5. folyamatok).

A hô-sokk fehérjék elsô ilyen feladata a fehérjék keletkezése körüli "bábáskodó" szerep. A hô-sokk fehérjék családjának számos tagja rajta ül a fehérjék szintéziséért felelôs riboszómán, ugrásra készen várva a frissen szintetizált fehérjedarabot. Mihelyt a keletkezô fehérje elsô darabkája kezd kikandikálni a riboszómából a várakozó hô-sokk fehérjék rávetik magukat és betakarják (1. ábra; 3. folyamat). Minek ez a nagy sietség? A hô-sokk fehérjék azért szükségesek a frissen szintetizálódó fehérjék védelmezésére, hiszen -- a károsodott, denaturált fehérjékhez hasonlóan -- ezek a félkész fehérjedarabok sem rendelkeznek a kifejlett, ép fehérjére jellemzô natív struktúrával, hidrofób részletek találhatók a felszínükön. A hidrofób felszínek vizes közegben nem stabilak, aggregációra hajlamosak. Az aggregáció nem válogat, a szabad hidrofób felszínnel rendelkezô fehérje oda ragad, ahova tud. Sejtjeinknek vigyázniuk kell tehát e hidrofób felszínekre, el kell takarniuk ôket egészen addig, amíg az ilyen felszínekkel rendelkezô fehérje éppen arra a helyre nem kerül, ahol a hidrofób rész éppen oda tapadhat, ahova kell. Erre a takaró, maszkírozó szerepre a hidrofób részeket a fentiek alapján amúgy is felismerô hô-sokk fehérjék igen alkalmasak. Az aggregáció mellett védeni kell a frissen szintetizált fehérjét attól is, hogy a végleges alakját elhamarkodottan, még akkor kezdje kialakítani, amikor a "hátsó fele" még nem készült el. Könnyen belátható, hogy ha a fehérje "elsô fele" a "hátsó fele" nélkül kezdene hozzá a betekeredéshez, akkor azok a kapcsolatok, amelyek a kész, teljes fehérje két fele között jönnek létre nem tudnának még kialakulni, s emiatt a fehérje "elsô fele" sem tudná felvenni azt a szerkezetet, amely éppen ezekkel a kötésekkel is stabilizálódik.

A hô-sokk fehérjék nyugalmi állapotú sejtekben is meglévô második ismert feladata a sejt fehérjekomplexei kialakulásának, átalakulásának segítése. Sejtjeink fehérjéinek igen nagy része hidrofób, ú.n. kontakt felszínek révén tapad össze egymással. A hidrofób felszínek megôrzésének egyik legjobb, legismertebb példája a szteroidhormonok hatásaiért felelôs receptorok esete, ahol a szintetizálódó receptorokat a szteroidhormon megjelenéséig hô-sokk fehérjék egész fürtje óvja a szabályozatlan, túl korai összeragadástól. Számos, a jelátvitelben és a sejtciklusban fontos szerepet betöltô protein kináz aktiválódásában is részt vesznek a hô-sokk fehérjék minden bizonnyal a fenti mechanizmus szerint (1. ábra; 4. folyamat).

A harmadik hely, ahol a hô-sokk fehérjék stresszmentes állapotban is segítik a sejt mindennapi életét, a fehérjék transzportja a sejten belül. A fehérjék szintézisének döntô része a citoplazmában zajlik le. Ahhoz, hogy a sejt belsô, elzárt tereibe, így a sejtmagba, az endoplazmatikus retikulumba, a mitochondriumokba és a lizoszómákba szánt fehérjék végleges tartózkodási helyükre kerülhessenek, az adott sejtszervecske membránján keresztül kell jutniuk. Az átvezetô pórusnak, lyuknak azonban természetszeruleg szuknek kell lennie, ha a sejt e belsô terek elzártságát meg szeretné ôrizni. A döntôen gombolyagformájú fehérjék eredeti állapotukban fennakadnának ezeken a lyukakon. igy áthaladásuk elôtt ki kell tekerni ôket, a kezdeti, betekert állapotot a sikeres áthaladást követôen, a másik oldalon pedig vissza kell állítani. A transzportálódó fehérjék ki-be tekergetését és a lukon való átszuszakolását ugyancsak a hô-sokk fehérjék végzik el (1. ábra; 5. folyamatok).

A hô-sokk fehérjék tehát mind nyugalmi állapotú, mind károsodott sejtjeinkben más fehérjéknek segítenek, konformációjukat ôrzik, illetve a helyükre irányítják ôket. A hô-sokk fehérjék hasonlatosak tehát a gardedámokhoz (chaperone; idôs hölgy, aki a gondjára bízott leánykák erkölcseire ügyelt a hajdanvolt bálokon), amely alapján molekuláris chaperon-nak is nevezik ôket.

A hô-sokk fehérjék nem csupán összetapadással, hidrofób felszínek eltakarásával, passzívan segítik más fehérjék szerkezetének kialakulását. A fehérjék szerkezetét stabilizáló kötések (pl. diszulfid-hidak) kialakulásának gyorsításával aktívan is részt vesznek a folyamatban. A diszulfid-hidakat kialakító fehérje (diszulfid-izomeráz; a fehérjét a Nobel díjas Anfinsen mellett felfedezô két magyar tudós, Straub F. Brúnó és Venetianer Pál elnevezése alapján: tekeráz) aktivitása már több mint két évtizede ismeretes. Ez a fehérje más társaival együtt az endoplazmatikus retikulumon belül vigyáz arra, hogy a sejt által kiválasztásra, szekrécióra kerülô fehérjék szerkezete natív állapotú legyen. E fehérjék úgynevezett minôségi kontroll-t alkotnak, visszatartva azokat a kiválasztásra váró fehérjéket, amelyek még rendezetlen szerkezettel bírnak (1 ábra; 6. folyamat).

Az a molekuláris mechanizmus, amellyel a hô-sokk fehérjék (molekuláris chaperonok) a fenti hatásokat képesek kifejteni, még nem teljesen ismeretes. A hô-sokk fehérjék szinte kivétel nélkül képesek egy nagyenergiájú molekula, az adenozin-trifoszfát (ATP) kötésére. E fehérjék az ATP elhasításával nyerik azt az energiát, amelyet saját alakjuk megváltoztatására használnak fel. Eközben a velük összetapadó, betekeretlen fehérjével való kölcsönhatásuk is megváltozik. Az ATP elhasításával keletkezett adenozin-difoszfát (ADP) a ciklus következô lépésében elhagyja a hô-sokk fehérjét (ledisszociál) és így a hô-sokk fehérje újrakezdheti a ciklust (3. ábra). Az a folyamat, ahogy az ATP hidrolízise során a hô-sokk fehérjék ki-be csukódnak és közben kisebb-nagyobb erôsséggel kötôdnek az éppen tekeredô célfehérjéhez, kicsit hasonlatos ahhoz, amikor a háziasszony újra és újra nekiveselkedve alakítja a tésztát a gyúródeszkájával.

A bevezetôben említettem, hogy ez az energiaigényes, nagy igyekezet, amellyel a hô-sokk fehérjék megpróbálják visszalakítani eredeti szerkezetét elvesztett társaikat nem mindig vezet eredményre. Ma még nem ismeretes, hogy milyen jelzések alapján, de bizonyos hô-sokk fehérjék a reménytelen esetnek bizonyuló fehérjéket a sejt Taigetosz-ához, a fehérjelebontásban résztvevô lizoszómákhoz, vagy a citoplazma proteaszómáihoz irányítják (1. ábra; 2. folyamat). A laboratóriumunkban folyó kísérletek alapján nyilvánvalóvá vált, hogy az egyik, 90.000 Dalton molekulatömegu hô-sokk fehérje mind saját maga, mind más fehérjék elvágására (proteolízisére) is képes. igy ez a fehérje lehet az elsô olyan hô-sokk fehérje, amelyik a sérült, helytelen konformációjú fehérjéket egyszemélyben képes megjavítani, vagy lebontani. Jelenleg kutatjuk azt, hogy miért lesz e fehérje "öngyilkos", mire jó, mikor történik az, amikor saját maga lebontására szánja el magát, illetve, hogy mi alapján dönti el, hogy az adott esetben ront, vagy javít?

Azokban az esetekben, amikor masszív sejtkárosodás, vagy valamilyen más zavar miatt annyi selejtes szerkezetu fehérje keletkezik, hogy már a sejt fehérjelebontó rendszerei sem tudnak megbírkózni a lebontandó fehérjék tömegével, a hô-sokk fehérjéknek egy új funkciója, a zárványképzô funkció lép életbe (1. ábra; 7. folyamat). Ha a sérült fehérjéknek sem a kijavítása, sem pedig lebontásuk nem lehetséges, a sejtnek elemi érdeke, hogy legalább elszigetelje a károsodott fehérjékbôl álló ragadós csomagot, amely kellô védelem nélkül olyan lenne a sejt közepén mint egy fekete lyuk, válogatás nélkül magához vonzva a közelébe kerülô fehérjéket. Ilyen esetekben zárványok keletkeznek a sejteken belül, amelyeket (Lewis-testek, Rosenthal-testek, amiloid plakkok) számos, az idegsejtek pusztulásával együtt járó betegségben, pl. az Alzheimer kórban megfigyelhetünk.

A sejtmag belseje a sejt egyik legtömörebb, legkompaktabb része. Annak ellenére, hogy a sejtmag belsejében nincs hely, a DNS különbözô szakaszainak átírása, illetve megduplázódása során, mind a DNS-t (RNS-t), mind pedig a körülötte lévô hisztonokat, fehérjetermészetu "faktorokat" kitekerni, betekerni, átrendezni kell. Ezek a folyamatok tág teret adnak a hô-sokk fehérjékhez hasonló, eddig még kellôképpen fel nem derített, sejtmagbeli molekuláris chaperonok muködésének (1. ábra; 8. folyamat). Hasonló, mindezidáig le nem írt "chaperon" funkcióra van szükség a kromoszómáknak és az egész sejtmagnak a sejt osztódása során történô elbomlásakor, illetve kialakulásakor. Mivel a DNS molekula "elég nagy" (az emberi DNS kb. 1 méter hosszú) a hô-sokk fehérjéknek a DNS-sel kapcsolatos feltételezett szerepe magyarázatot adhatna arra is, hogy miért van szükség ilyen nagy mennyiségre ezekbôl a fehérjébôl.

Az alapkutatásokat végzôk sokszor zavarba jönnek, ha baráti társaságban -- elég tapintatlanul -- munkájuk közvetlen, kézzel fogható, gyakorlati hasznáról faggatják ôket. A hô-sokk fehérjéket "ilyen szempontból sem érheti gáncs". Létük, muködésük a szervezet legôsibb és talán legfontosabb védelmét biztosítja bármilyen káros behatás ellen. Gondoltunk-e már arra, hogy a láz jó? Jó, mert a megemelkedett hômérséklet segítségével éppen azok a hô-sokk fehérjék szaporodnak fel, amelyekre nagy szerep hárul a fertôzések, a betegség okozta fehérjekárosodások kivédésében. igy rögtön érthetôvé válik az is, miért hasznos, ha az amúgy is sajgó, fájó torkot tuzforró tea hörpölgetésével "kínozzuk tovább".

A modern orvostudomány egyre inkább a szervezet öngyógyító folyamatainak felerôsítésével próbálja a betegségeket leküzdeni. Ezen gyógyítási módszerek sorába kiválóan illik a hô-sokk fehérjék termelôdésének általános, vagy szelektív elôsegítése. Napjainkban számos olyan gyógyszer kikísérletezése folyik, amelyek a hô-sokk fehérjék szintézisének növelésével az izületi gyulladások, a cukorbetegség, a szívinfarktus, vagy éppen az agyvérzés következményeinek enyhítését érhetik el.